Álcool e Sistema Hepático

30 junho, 2004

A doença hepática alcoólica é uma das consequências clínicas mais graves do uso crônico do álcool. Além disto, o uso excessivo e crônico do álcool é a causa isolada mais importante de doença e morte por hepatite e cirrose nos Estados Unidos1.

O fígado normal

O funcionamento normal do fígado é essencial à vida. O fígado é o maior e, em alguns aspectos, o mais complexo órgão do corpo humano. Uma de suas principais funções é degradar as substâncias tóxicas absorvidas do intestino ou produzidas em outras áreas do corpo e, em seguida, excretá-las pela bile ou pelo sangue como subprodutos inofensivos.

Além disto, o fígado secreta bile no intestino delgado para ajudar na digestão e absorção de gorduras, armazena vitaminas, sintetiza proteínas e colesterol, metaboliza e armazena açúcares. O fígado controla a viscosidade sanguínea e regula os mecanismos de coagulação2.

Doença hepática alcoólica

O fígado é um órgão particularmente susceptível aos danos provocados pelo álcool pois ele é o principal sítio de metabolização desta substância no organismo.

Além do fígado ser um dos maiores órgãos do corpo humano, ele apresenta a capacidade de regenerar-se, consequentemente, os sintomas relacionados à lesão hepática provocada pelo álcool podem não aparecer até que esta seja realmente extensa. No sexo masculino, esta condição pode ser alcançada pelo uso de aproximadamente 2 litros de cerveja, 1 litro de vinho ou 240 ml de bebidas destiladas ingeridas diariamente por pelo menos 20 anos. Nas mulheres, a quantidade necessária para produzir prejuízos semelhantes é de apenas ¼ à ½ deste montante3.

O consumo diário de bebida alcoólica, por um longo período de tempo, é uma condição fortemente associada ao desenvolvimento de lesões hepáticas, porém, apenas metade dos usuários que a consomem com esta frequência vão desenvolver hepatite ou cirrose alcoólica4. Estes achados sugerem que outras condições como: hereditariedade, fatores ambientais ou ambos devam influenciar no curso da doença hepática.

Metabolismo do álcool

A maior parte do álcool ingerido é metabolizado no fígado pela ação da enzima álcool desidrogenase (ADH). Esta enzima converte o álcool em acetaldeído, que mesmo em pequenas concentrações, é tóxico para o organismo. A enzima aldeído desidrogenase (ALDH), por sua vez, converte o acetaldeído em acetato3. A maior parte do acetato produzido atinge outras partes do organismo pela corrente sanguínea, onde participa de outros ciclos metabólicos.

O sistema de enzimas microssomais oxidativas (SEMO) pertencem à família dos citocromos e compreendem um sistema alternativo de metabolização do álcool no fígado. O SEMO transforma o álcool em acetaldeído pela ação do citocromo P450 2E1 ou CYP2E1 presentes nas células hepáticas3.

Tipos de lesões hepáticas provocadas pelo álcool

Em indivíduos que fazem uso abusivo do álcool as doenças hepáticas mais encontradas são:

1. Esteatose alcoólica (fígado gorduroso). A deposição de gordura ocorre em quase todos os indivíduos que fazem uso abusivo e frequente do álcool. Contudo, é uma condição clínica que também pode ocorrer em indivíduos não alcoolistas, após um único episódio de uso abusivo do álcool. A esteatose corresponde ao primeiro estágio da doença hepática alcoólica. Caso o indivíduo pare de beber neste estágio, ele recuperará sua função hepática.
A esteatose também pode ocorrer em indivíduos diabéticos, obesos, com desnutrição protéica severa e usuários de determinados medicamentos3.

2. Hepatite alcoólica: esta condição implica em uma inflamação e/ou destruição (ex. necrose) do tecido hepático. Os sintomas incluem: perda de apetite, náusea, vômito, dor abdominal, febre e em alguns casos, confusão mental. Embora esta doença possa levar à morte, na maior parte das vezes ela pode ser revertida com a abstinência alcoólica. A hepatite alcoólica ocorre em aproximadamente 50% dos usuários frequentes do álcool4.

3. Cirrose alcoólica: É uma forma avançada de doença hepática decorrente de um dano progressivo das células hepáticas. A cirrose costuma ser diagnosticada em 15 a 30 % dos usuários crônicos e abusivos do álcool.

Um fígado cirrótico é caracterizado por uma fibrose extensa que compromete o funcionamento do fígado podendo inclusive prejudicar o funcionamento de outros órgãos como cérebro e rins. Embora a cirrose alcoólica possa levar o indivíduo à morte em função de suas complicações (ex. falha renal e hipertensão portal), ela pode ser estabilizada pela abstinência completa do álcool3.

Estas três condições clínicas costumam estar sequencialmente relacionadas, de forma progressiva, da esteatose à cirrose. Contudo, alguns indivíduos podem desenvolver cirrose sem ter tido hepatite e algumas hepatites de início súbito e curso rápido levam à morte antes de desenvolver cirrose.

De que maneira o álcool danifica o fígado?

Há muitos mecanismos pelos quais o álcool lesa o fígado, além do que, nem todos os alcoolistas desenvolvem problemas hepáticos a despeito da quantidade de álcool consumido. Abaixo seguem alguns dos fatores de risco e mecanismos implicados no desenvolvimento de lesão hepática:

Fatores genéticos

Diferenças genéticas podem explicar o porquê de alguns alcoolistas desenvolverem cirrose e outros não. O tecido cicatricial que é formado no fígado cirrótico é composto de proteína de colágeno. Sugere-se que a estimulação para a síntese do colágeno ocorra pela ativação do gene do colágeno. Desta forma, especula-se que diferenças individuais para este gene podem estar associadas com diferenças no desenvolvimento de cirrose alcoólica entre os alcoolistas2.

Variações genéticas nas enzimas que metabolizam o álcool

Os genes são responsáveis por direcionar a produção de todas as proteínas do corpo, inclusive as enzimas. Pequenas diferenças em um determinado gene (ex. polimorfismo) podem levar a pequenas diferenças na proteína correspondente mas a grandes diferenças nas atividades de uma enzima. Nenhum polimorfismo isolado para ADH esteve claramente associado a um dano hepático pelo uso do álcool, contudo, variações no ALDH estiveram envolvidas na doença hepática alcoólica.

Existem 2 tipos de alelo para o ALDH, o 2*1 e o 2*2. O alelo ALDH 2*2 está presente em aproximadamente 50 % dos descendentes de Japoneses e Chineses. Pessoas que contém este gene tendem a acumular quantidades tóxicas de acetaldeído mesmo após um uso moderado do álcool. Os sintomas deste acúmulo são: rubor facial, aumento da pressão arterial, taquicardia, dores de cabeça, náuseas e vômitos. Consequentemente estas pessoas criam uma aversão ao álcool. Pessoas em que o alelo ALDH 2*1 está pareado com o alelo ALDH 2*2 apresentam uma resposta mais amena para estes efeitos3.

Radicais livres e acetaldeído

Os radicais livres são fragmentos moleculares com grande poder reativo liberados durante a metabolização do álcool e que causam grande parte dos danos celulares existentes no processo de degeneração hepática.

O acetaldeído que é o primeiro produto da metabolização do álcool e parece ser importante na gênese dos radicais livres.

Gênero

Mulheres desenvolvem cirrose com doses acumuladas de álcool ao longo da vida bem menores do que os homens.

Duas teorias foram propostas para explicar estas diferenças:

A primeira envolve o ADH gástrico, ou seja, além do fígado o ADH pode ser encontrado no estômago e no intestino. Verificou-se que as mulheres apresentam uma menor atividade do ADH no estômago do que os homens, fazendo que com grande parte da metabolização do álcool, nas mulheres, ocorra no fígado. Desta maneira, uma grande porcentagem do álcool ingerido nas mulheres atingem o fígado predispondo-as à lesões hepáticas.

Outra teoria, diz respeito a uma diferença no metabolismo de ácidos graxos que poderia contribuir para um dano hepático acelerado nas mulheres. O consumo crônico do álcool inibe a maior via de metabolização dos ácidos graxos no fígado, acumulando-os e podendo provocar lesões hepáticas. A ativação de vias alternativas para a metabolização dos ácidos graxos poderia previnir a formação destas lesões, contudo, foi demonstrado em ratos que esta ativação é bem menos eficaz em fêmeas2,3.

Dieta

Antes dos anos 70, acreditava-se que a cirrose era consequente ao déficit nutricional frequente em usuários crônicos do álcool. Com o passar do tempo, portanto, mostrou-se que o álcool, por si só, era capaz de danificar o fígado mesmo que o indivíduo estivesse nutricionalmente preservado. Atualmente, acredita-se que há uma interação entre a toxicidade do álcool e fatores nutricionais 2. Por exemplo, deficiências vitamínicas podem diminuir a proteção hepática frente aos radicais livres (fragmentos moleculares com grande poder reativo liberados durante a metabolização do álcool)3.

Infeção pelo vírus da hepatite C

A maior parte dos indivíduos com o vírus da Hepatite C apresentam sintomas leves, porém, em alguns casos, a hepatite C pode levar a uma doença progressiva do fígado, cirrose ou câncer.

A infecção pelo Vírus do Hepatite C aumenta o risco e pode influenciar na progressão de lesões hepáticas em indivíduos alcoolistas2.

Café e tabaco

Alcoolistas que fumam mais de um maço de cigarro por dia apresentam um risco de cirrose 3 vezes maior do que indivíduos não tabagistas. De maneira contrária, alcoolistas que consomem mais do que 4 xícaras de café por dia apresentam uma incidência 5 vezes menor de cirrose do que os que não tomam café. A causa para esses efeitos permanece desconhecida3.

Conclusões

O consumo intenso e crônico do álcool predispões à doença hepática em indivíduos susceptíveis. Contudo, o fato de apenas uma proporção destes indivíduos desenvolverem hepatite ou cirrose, indica a importância de outros fatores como a hereditariedade, gênero, dieta e outras formas de doenças do fígado influenciando o risco para a doença hepática alcoólica.

A maior parte das lesões hepáticas causadas pelo álcool são atribuídas ao metabolismo do álcool e seus produtos de metabolização.

Outras pesquisas trarão outras possibilidades de mecanismos biológicos envolvidos no dano hepático, além de alternativas de tratamento tanto dependênde ou não de álcool.

Additional Info

  • Referências:

    1. Grant, B.F., Dufour, M.C., & Harford, T.C. (1988). Epidemiology of alcoholic liver disease. Seminars in Liver Disease 8(1):12-25. (http://www.medscape.com/viewpublication/141_index)
    2. National Institute on Alcohol and Alcoholism - NIAAA. Alcohol and the liver (1993). Alcohol Alert. no. 19. (http://www.niaaa.nih.gov/publications/aa19.htm)
    3. Maher,T.J (1997). Exploring alcohol effects on Liver Function. Alcohol Health and Research World. Vol 21, No. 1. (http://www.niaaa.nih.gov/publications/arh21-1/05.pdf)
    4. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism - NIAAA. Eighth Special Report to the U.S. Congress on Alcohol and Health (1993). NIH pub. No. 94-3699. Washington, DC. (http://www.niaaa.nih.gov/)

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